2024年10月29日，华中科技大学同济医学院法医学系熊博教授课题组在国际著名期刊《美国科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America, PNAS）在线发表了题为Deficiency of DDX3X results in neurogenesis defects and abnormal behaviors via dysfunction of the Notch signaling的研究成果。这项研究分析了DDX3X新发突变的人类遗传学特征，揭示了DDX3X通过调控神经细胞命运的导致异常精神行为的致病机理，为缓解该类神经发育障碍的核心症状提供潜在药物和靶点。

神经发育性障碍是指儿童在发育期由于遗传、环境等多种原因导致的以认知、情绪和行为异常为主要表现的一类精神障碍，主要包括孤独症谱系障碍、智力障碍、发育迟滞、多动症(Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)等。该组疾病严重影响患儿的独立生活能力，带来了严重的社会负担。目前，数百个风险基因被测序发现可能参与导致神经发育性障碍，具有极高的遗传异质性。解析其中的致病机制有助于发现潜在的治疗靶点，为其核心症状的精准治疗提供基础，具有重要临床意义。

在本研究中，法医学系熊博教授团队首先分析了通过国际合作收集的包含主要诊断为孤独症或发育迟缓的46,612个病人家系的全外显子组或全基因组测序数据，确证了DDX3X是神经发育障碍中第二常见的新发突变风险基因，主要导致女性病人患有发育迟缓的风险，且具有物种进化保守的特点。

为了探究DDX3X在神经发育中的作用，熊博团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，构建了不同剂量缺失的斑马鱼模型。在动物模型中发现，DDX3X缺失的斑马鱼形态学上展现出生存率降低、发育迟缓、小头畸形、脑连接度降低；行为学上表现为适应性障碍、社交缺陷以及空间记忆障碍。进一步的细胞学研究发现，DDX3X缺失导致了神经干细胞池减少，神经元总数减少，兴奋性和抑制性神经元分化失衡；而补充谷氨酸或谷氨酸受体激动剂可以缓解适应性障碍和社交缺陷。机制上，本研究发现DDX3X缺失通过降低其结合的CREBBP的RNA稳定性，进而抑制NOTCH信号，最终导致了神经细胞命运的异常；遗传学或药理学激活CREBBP或NOTCH信号可以改善该类神经细胞命运的异常。该项研究明确了DDX3X突变与神经发育障碍的关系，解析了DDX3X导致神经发育障碍的潜在细胞学及分子机制，提出了可能的治疗策略。

华中科技大学同济医学院法医学系熊博教授为论文的通讯作者，法医学系博士后段伟成为该论文的第一作者。该研究得到国家自然科学基金创新群体（81721005）、面上项目（81671118，31871028）、青年项目（82302082）及华中科技大学创新研究院技术创新基金（HUST: 5003515012）的资助。